A Ciência Química Vinda do Interior do Ceará

Mais de um 1/3 da produção científica da Universidade Estadual Vale do Acaraú (UEVA) publicada em língua Inglesa no ano de 2020 e indexada na base de dados Web of Science teve origem nos laboratórios do curso de Química da UEVA, em Sobral.

Produção Científica dos Pesquisadores(as) da UEVA Publicada em Língua Inglesa no Ano de 2020

De acordo com o relatório da FUNCAP sobre a produção científica do Estado do Ceará em 2020 publicada em periódicos internacionais (língua inglesa) indexados na Web of Science da empresa britânica Clarivate Analytics, no período de 01/01/2020 a 31/12/2020 e utilizando o filtro: affiliation para o descritor “universidade estadual vale do acaraú” os pesquisadores(as) da UEVA publicaram 44 artigos científicos registrados nessa base de dados.

O quadro a seguir apresenta os cursos da UEVA que mais contribuíram para a produção científica publicada em periódicos internacionais (língua inglesa) e indexados na base de dados Web of Science.

Curso	No de Artigos Publicados	Somatório das Citações	Média de Citações por Artigo Publicado	H-index (Índice H)	Artigos Publicados por Pesquisadores da UEVA (%)
Química	16	53	3,31	5	36,4
Zootecnia	10	11	1,10	2	22,7
Ciências Biológicas	08	18	2,25	2	18,2
Engenharia Civil	05	03	0,60	1	11,4
Enfermagem	03	05	1,67	1	6,8
Geografia	01	00	0,00	0	2,2
Outros	01	¾	¾	¾	2,2
Total da UEVA	44	89	2,02	5	100,0

 Observações:

1) O número de artigos e os percentuais consideram as co-autorias

2) Na verdade, o total de artigos publicados em língua inglesa e indexados no Web of Science em 2020 por pesquisadores(as) da UEVA foi 43, pois há um artigo publicado por uma estudante de iniciação científica que se diz aluna do curso de Ciências Biológicas da UEVA, porém a mesma não faz (e nunca fez) parte do colegiado deste curso.

Áreas de Pesquisa Relacionadas aos Artigos Publicados em Língua Inglesa no Ano de 2020 

Fonte: Clarivate Analytics, por meio da Plataforma Web of Science.

Disponível em: https://www-webofscience.ez11.periodicos.capes.gov.br/wos/woscc/summary/baeb78d7-e1cf-4427-87f6-feec1877cf10-04b41b4b/relevance/1

Acesso em: 16 Ago. 2021.

      

Entretanto, quando se consideram os artigos publicados tanto em língua inglesa como em língua portuguesa, os pesquisadores e pesquisadoras da UEVA contribuíram com 80 artigos publicados em periódicos internacionais (língua inglesa) e indexados na base de dados Web of Science.

O quadro a seguir apresenta os cursos da UEVA que mais contribuíram para a produção científica total publicada em periódicos indexados na base de dados Web of Science.

Curso	No de Artigos Publicados	Somatório das Citações	Média de Citações por Artigo Publicado	H-index (Índice H)	Artigos Publicados por Pesquisadores da UEVA (%)
Química	20	61	3,05	5	25,0
Zootecnia	15	17	1,13	2	18,8
Ciências Biológicas	12	30	2,50	3	15,0
Enfermagem	11	8	0,73	1	13,8
Pedagogia	5	2	0,40	1	6,30
Engenharia Civil	4	2	0,50	1	5,00
Geografia	4	0	0	0	5,00
Filosofia	2	0	0	0	2,50
Outros	7	¾	¾	¾	8,80
Total da UEVA	80	132	1,65	6	100,0

Observações:

1) O número de artigos e os percentuais consideram as co-autorias.

2) Na verdade, o total de artigos publicados em língua inglesa e indexados no Web of Science em 2020 por pesquisadores(as) da UEVA foi 79, pois há um artigo publicado por uma estudante de iniciação científica que se diz aluna do curso de Ciências Biológicas da UEVA, porém a mesma não faz (e nunca fez) parte do colegiado deste curso.

Áreas de Pesquisa Relacionadas ao Total de Artigos Publicados no Ano de 2020 

Fonte: Clarivate Analytics, por meio da Plataforma Web of Science.

Disponível em: https://www-webofscience.ez11.periodicos.capes.gov.br/wos/woscc/summary/1ca69163-6538-4b08-9260-5c559960f0a5-04913eb1/relevance/1. Acesso em: 16 Ago. 2021.

 

COVID-19: O Que Precisamos Saber Sobre as Variantes do SARS-CoV-2

Por Murilo Sérgio da Silva Julião.

As variantes do SARS-CoV-2 estão emergindo e ganhando força em todo o mundo. O que isso significa para as atuais vacinas e tratamentos para COVID-19?

       Mutações fazem parte da vida. Cada vez que um vírus se replica, há uma chance de que seu código genético não seja copiado com precisão. Esses erros de digitação viajam dentro de novas partículas de vírus à medida que deixam um corpo e se movem para infectar o próximo. Algumas dessas mutações morrem; outras sobrevivem e circulam amplamente; algumas são inofensivas; outras aumentam a infectividade ou permitem que um vírus consiga escapar do sistema imunológico – nestes últimos casos é quando os órgãos de saúde pública passam a considerar essa cepa uma variante de preocupação.

          As trocas ou exclusões de um único aminoácido podem alterar as formas de diferentes proteínas. As mutações podem acontecer em qualquer uma das proteínas do SARS-CoV-2 e podem alterar as propriedades do vírus. Muitas das mutações preocupantes são encontradas numa proteína do tipo spike (pico, prego ou grampo), pois ela é o alvo dos tratamentos com anticorpos e é mimetizada pelas vacinas COVID-19 atualmente autorizadas. Os pesquisadores ficam especialmente preocupados quando erros de digitação ocorrem em duas partes da proteína spike – o domínio com N-terminal, que está no início da proteína e que alguns anticorpos têm como alvo, e o domínio com ligação ao receptor (RBD), que agarra aos receptores ACE2 nas células humanas e inicia o processo de infecção.

          Para entender como as mutações específicas afetam a estrutura e a função da proteína spike e o que essas mudanças significam para os tratamentos e vacinas, cientistas de vários países realizaram diferentes ensaios bioquímicos combinados com microscopia crioeletrônica e modelagem molecular a fim de mostrar como as mutações observadas nas variantes trabalham juntas para alterar a estabilidade da proteína spike.

          No quadro a seguir, estão descritas as variantes de preocupação denominadas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos da América e pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e as emergentes que estão sendo observadas de perto.

Denominação da variante/ Status / Local inicial da detecção	Impacto biológico	Significado para o arsenal de vacinas
B.1.1.7 (Alfa) / Preocupação / Reino Unido	Estudos sugerem que o vírus é cerca de 50 a 70% mais infeccioso.	Dados obtidos em países como Israel sugerem que as vacinas autorizadas continuam a oferecer proteção robusta. Os anticorpos terapêuticos que têm como alvo o RBD ainda funcionam bem, mas aqueles que têm como alvo o domínio N-terminal mostram uma ligação mais fraca em alguns ensaios.
B.1.351 (Beta) / Preocupação / África do Sul	50% mais infecciosa do que o vírus original.	Ensaios clínicos demonstraram que várias vacinas são menos eficazes contra essa variante. Por exemplo, a África do Sul, onde essa variante se generalizou, suspendeu o uso da vacina de vetor adenoviral da AstraZeneca devido ao temor de que ela não seja tão protetora contra essa variante. As vacinas de mRNA parecem superar a redução da neutralização e a Moderna lançou um ensaio de uma vacina modificada para combater essa variante
P.1 (Gama) / Preocupação / Brasil	Aumenta a ligação ao receptor ACE2.	Estudos de laboratório sugerem que as vacinas podem não ser tão protetoras.
B.1.617 (Delta) / Preocupação / Índia	Experimentos de laboratório mostraram que essa variante entra nas células com mais facilidade e se replica com mais eficácia. Estudos epidemiológicos descobriram que é mais transmissível do que a Alfa e por consequência, a Delta tornou-se a variante dominante em muitos países.	Ensaios laboratoriais sugerem que algumas terapias com anticorpos oferecem menos proteção, mas o coquetel casirivimabe-imdevimabe da Regeneron Phamaceuticals e o sotrovimabe da GlaxoSmithKline e da Vir Biotechnology ainda são eficazes contra a variante Delta. Análises iniciais de casos em vários países mostram que as vacinas baseadas em RNA mensageiro e DNA ainda oferecem proteção contra infecção sintomática e internação hospitalar, mas em um nível ligeiramente reduzido. A Pfizer e sua parceira BioNTech anunciaram que estão realizando testes iniciais para determinar se uma terceira dose de sua vacina de mRNA poderia aumentar a proteção. As empresas também estão desenvolvendo uma vacina modificada sob medida para a variante Delta.
B.1.427 e B.1.429 (Epsilon) / Preocupação / Califórnia (EUA)	As primeiras evidências mostraram que essa variante é cerca de 20% mais infecciosa, mas agora parece estar morrendo.	Há vidências de que as vacinas são ligeiramente menos eficazes contra essa variante.
B.1.526 (Iota) e B.1.526.1 / Interesse / Nova Iorque (EUA)	Desconhecido.	Essas variantes podem enfraquecer a força da ligação dos anticorpos ao vírus, mas os efeitos sobre os tratamentos e vacinas ainda são desconhecidos.

Observação: os órgãos de saúde pública designam uma variante de preocupação como aquela que espalha mais, que causa doenças mais graves ou aquela contra a qual as vacinas ou tratamentos são menos eficazes. As variantes de interesse podem estar relacionadas aos grupos de surtos ou ter mutações preocupantes, mas não há evidências suficientes de uma ligação causal.

Fonte: Chemical & Engineering News, v. 99, n. 20, 2021.

 

Medicamentos existentes que foram testados no combate ao Covid-19

A urgência no desenvolvimento de um medicamento eficaz no tratamento dos males provocados pelo Covid-19 fez os cientistas apelarem para um atalho para o alvo: o redirecionamento de fármacos existentes, caso funcione.

Por Rebecca Trager, correspondente da Chemistry Word nos EUA

Traduzido e adaptado por Prof. Dr. Murilo Sérgio da Silva Julião, Universidade Estadual Vale do Acaraú

      Em meio à epidemia do Covid-19, várias indústrias farmacêuticas em todo o mundo estão trabalhando no desenvolvimento de uma vacina contra o novo coronavírus. Porém, os especialistas estimam que o tempo para iniciar os testes com a nova vacina demandará de 12 a 18 meses, enquanto isto, médicos e farmacêuticas tentam redirecionar medicamentos já desenvolvidos e comercializados para combater o novo coronavírus.

       A situação regulatória para uso desses fármacos está evoluindo rapidamente. Em alguns países, os médicos já estão prescrevendo o uso desses medicamentos para outras doenças para as quais não foram aprovados, entretanto o uso generalizado deverá ser realizado somente se estiver apoiado em evidências de ensaios clínicos de qualidade e aprovado pelos órgãos reguladores de cada país, no caso do Brasil, a ANVISA.

(A)

(B)

Antimaláricos como a cloroquina (A) e hidroxicloroquina (B) possuem alguns efeitos antivirais e podem ser produzidos a um custo muito baixo.

            Recentemente, a população ao redor do mundo ficou confusa, quando o presidente dos Estados Unidos da América (EUA), Donald Trump, apareceu em rede nacional afirmando que a Agência Reguladora de Alimentos e Medicamentos dos EUA, Food and Drug Administration (FDA) havia aprovado a cloroquina e seu derivado, a hidroxicloroquina, para tratar pacientes com o Covid-19. Essa afirmação foi imediatamente contestada pelo chefe da FDA, Steven Hahn e pelo diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA, Anthony Fauci. Esses dois medicamentos foram aprovados pelo FDA para o tratamento de malária, lúpus e artrite reumatóide e a FDA permitiu seu 'uso compassivo' contra o Covid-19 em casos extremos. Hahn enfatizou ainda que não existem tratamentos aprovados para o Covid-19 e Fauci enfatizou a importância de se realizar uma grande quantidade de ensaios clínicos para provar a segurança e eficácia desses fármacos.

Esperança e a campanha na mídia

            O clamor em torno do uso da cloroquina, hidroxicloroquina e combinações com outros medicamentos está baseado principalmente em testes laboratoriais in vitro e em alguns estudos clínicos preliminares [1]. Por exemplo: em março de 2020, um estudo realizado por franceses [2], com 20 pacientes chineses diagnosticados com Covid-19 forneceu evidências precoces de que a combinação de hidroxicloroquina e o antibiótico azitromicina pode ser eficaz contra o vírus. Os pacientes que usaram essa combinação apresentaram redução na carga viral em comparação ao grupo controle e no tempo de duração da doença. Entretanto, a situação ainda não está bem esclarecida. Em outro estudo envolvendo 30 pacientes na China [3], a hidroxicloroquina não apresentou bom desempenho. Três pesquisadores [4] dos EUA também emitiram um alerta preocupante de que os “mecanismos antivirais da cloroquina permanecem ainda no campo da especulação”, pois segundo os pesquisadores, ‘é necessário tomar cuidado ao fazer interpretações prematuras’ porque os ‘testes clínicos estão em andamento e os dados preliminares ainda não foram disponibilizados’.

  Pesquisas recentes com outros antivirais também foram inconclusivas: um estudo realizado na China [5] reportou a não observância de diferenças significativas entre 44 pacientes que receberam lopinvir e/ou ritonavir, o antiviral russo Arbidol (umifenovir) ou nenhum medicamento antiviral (controle), enquanto que em outro estudo chinês [6] foi relatado que o lopinavir e o ritonavir não provocaram nenhuma melhora clínica mais rápida em comparação aos pacientes que receberam o tratamento padrão de isolamento.

Evitando o ‘fogo amigo’

      Quando se busca o desenvolvimento de um novo medicamento, os efeitos colaterais precisam ser cuidadosamente considerados. Um artigo de orientação elaborado por pesquisadores da Clínica Mayo, em Minnesota, EUA, incluindo o cardiologista Michael Ackerman [7], alerta que a cloroquina, a hidroxicloroquina, o lopinavir e o ritonavir podem causar a 'morte cardíaca súbita induzida por esses fármacos'.

(C)    

(D)

              A combinação dos fármacos ritonavir (C) e lopinavir (D) é utilizada para o HIV, atuando na inibição da protease viral e impedindo a replicação do vírus HIV. Até o momento, não parece ser eficaz contra o Covid-19.

      Esses medicamentos bloqueiam um dos canais críticos de potássio no coração, o que aumenta as chances de o ritmo cardíaco de um paciente diminuir, levando a uma parada cardíaca. O mesmo pode ser dito para a azitromicina, de acordo com Ackerman. Este pesquisador estima que cerca de 1% dos pacientes positivos para Covid-19 podem apresentar um aumento do risco desses eventos adversos cardíacos ao tomar esses fármacos. Embora nenhum desses incidentes tenha sido relatado em nenhum dos testes em andamento, Ackerman diz que inúmeras mortes foram reportadas ao sistema de notificação de eventos adversos da FDA. “A possibilidade de morte cardíaca súbita induzida por fármacos não é teórica", disse ele ao Chemistry World. "Isso poderá acontecer, caso os indivíduos com maior risco para essa possibilidade não seja m indefificados’. Ackerman chama a situação atual de tratamento para pacientes do Covid-19 como "um oeste selvagem total" e diz que esses tipos de resultados trágicos não devem ser aceitos como "apenas parte do fogo amigo nesta guerra contra o coronavírus".

     Enquanto isso, várias empresas farmacêuticas em todo o mundo, incluindo: Novartis, Teva e Mylan aumentaram a produção e estão doando dezenas de milhões de comprimidos de cloroquina e hidroxicloroquina.

O renascimento do remdesivir

  O remdesivir antiviral intravenoso da Gilead Sciences (originalmente desenvolvido para o Ebola, mas considerado ineficaz) também se mostrou promissor em estudos de laboratório contra o Covid-19 [1] e outros coronavírus relatados [8].

O remdesivir foi desenvolvido para combater os vírus Ebola e Marburg, atua interrompendo a replicação do RNA viral, é um dos agentes mais promissores testados contra o Covid-19.

            Embora um estudo preliminar realizado nos EUA com seres humanos tenha sido inconclusivo [9], existem ensaios clínicos aleatórios do remdesivir em andamento na China e nos EUA [10]. A Gilead [11] iniciou dois de seus próprios estudos randomizados, abertos e multicêntricos, para avaliar a segurança e a eficácia do remdesivir intravenoso no tratamento do Covid-19. Esses ensaios envolverão aproximadamente 1000 pacientes, principalmente em países asiáticos.

            O FDA concedeu ao remdesivir o status de “medicamento órfão”, o que daria a Gilead sete anos de exclusividade de mercado, além de créditos e incentivos fiscais para custear os testes clínicos desse medicamento. No entanto, a Gilead solicitou ao FDA para rescindir essa decisão, pois confia que pode manter um cronograma acelerado na busca pela revisão regulatória do remdesivir, sem a designação de “medicamento órfão".

Até a Fujifilm...

            Aprovado desde março de 2014 pelas autoridades japonesas para tratar várias formas de influenza, o antiviral Avigan (favipiravir) da Fujifilm também demonstrou alguma eficácia na aceleração da diminuição da carga viral de 80 pacientes chineses [12]. Um ensaio ligeiramente maior realizado na China com 246 pacientes [13], comparando os medicamentos umifenovir e favipiravir, também mostrou alguns benefícios associados ao favipiravir.

Aprovado para o tratamento da gripe no Japão, o favipiravir também está sendo proposto, pois o mesmo atua inibindo uma enzima RNA polimerase viral, impedindo que o vírus replique seu RNA.

            A Organização Mundial da Saúde (OMS) está liderando um grande estudo internacional chamado de Solidarity trial, numa tradução livre: ensaio solidário, para gerar dados robustos que mostrem quais tratamentos são os mais eficazes contra o Covid-19. O mega-teste testará quatro medicamentos ou combinações diferentes destes: (i) o remdesivir, (ii) uma mistura de lopinavir e ritonavir, (iii) o lopinavir e ritonavir mais interferon beta e (iv) cloroquina, e comparará sua eficácia ao tratamento padrão nos países participantes. O estudo envolverá milhares de pacientes oriundos da Argentina, Bahrein, Canadá, França, Irã, Noruega, África do Sul, Espanha, Suíça e Tailândia.

O umifenovir é utilizado no tratamento contra influenza, pois inibe a fusão da membrana, impedindo a entrada de vírus nas células hospedeiras, mas sua atividade contra o Covid-19 parece ser limitada.

Aumentando o leque de opções

         Uma equipe internacional [14] mapeou as proteínas humanas com as quais as proteínas virais interagem e identificaram 69 medicamentos comerciais e compostos experimentais que se ligam a 66 proteínas humanas susceptíveis a esses medicamentos e, portanto, podem ter algum efeito na replicação ou transmissão do vírus. Um relatório do Chemical Abstracts Service (CAS), da Sociedade Americana de Química (ACS), que registra patentes e publicações relacionadas ao Covid-19 e vírus similares, identificou seis potenciais alvos da proteína viral e 12 medicamentos para investigar o redirecionamento do uso [15].

        Enquanto isso, cientistas do Laboratório Nacional Oak Ridge, no Tennessee, EUA, usaram o supercomputador Summit da IBM para executar mais de 8000 simulações e identificar 77 pequenas moléculas com ação farmacológica que podem prevenir a infecção de células hospedeiras pelo vírus [16]. Os pesquisadores classificaram esses candidatos em ordem de interesse, baseado em parte na probabilidade deles se ligarem à proteína S, que medeia a entrada de vírus nas células hospedeiras.

Ação sobre anticorpos

        Casos graves de infecção pelo Covid-19 causam um tipo de pneumonia e inflamação pulmonar significativa. Isso levou a esforços no redirecionamento de anticorpos que atenuem a resposta de imunização à inflamação do organismo. Isso inclui o Actemra (tocilizumab), da Roche [17], cuja aprovação foi estendida para tratar pacientes com Covid-19 na China e o Kevzara (sarilumabe), da Sanofi-Regeneron [18]. Ambos fármacos estão inicialmente sendo testados clinicamente em pacientes com Covid-19.

     Anticorpos também podem fornecer rotas para impedir a propagação do vírus. Um estudo preliminar envolvendo 28 pacientes chineses [19] sugere que o meplazumab, um anticorpo anti-CD147 humanizado, pode melhorar os resultados em casos graves. O anticorpo se liga ao Basigin (CD147), que parece ser uma das proteínas que o vírus usa para se conectar e entrar nas células [19]. Ian Jones, virologista da Universidade de Reading, Reino Unido, afirma o potencial uso do anticorpo meplazumab para o Covid-19, pois o anticorpo tem como alvo o vírus e os danos causados por ele durante a infecção. No entanto, Jones observou que o tratamento requer infusão enquanto estiver no hospital, e esses medicamentos geralmente não estão amplamente disponibilizados [20].

        A Regeneron identificou centenas de anticorpos neutralizantes de vírus e também anticorpos isolados de pessoas que se recuperaram do Covid-19 [21]. A empresa está buscando desenvolver um coquetel de anticorpos múltiplos que possa ser administrado preventivamente antes da exposição ou como tratamento para os já infectados. Outra vantagem promissora é o plasma convalescente, que a FDA permitiu aos médicos dos EUA poderem usar em pacientes críticos com Covid-19. Depois que pessoas expostas ao novo coronavírus se recuperam e não têm mais o vírus no sangue, os cientistas podem coletar o sangue, concentrá-lo e depois transferi-lo para outros pacientes.

Referências

1. WANG, M.; CAO, R.; ZHANG, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research, v. 30, p. 269-271, 2020. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0.

2. GAUTRET, P.; LAGIER, J-C; PAROLA, P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, 19 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

3. CHEN, J.; LIU, D.; LIU, L. et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of ZheJiang University (Medical Sciences), v. 49, n. 1, 06 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.

4. HU, T. Y.; FRIEMAN, M.; WOLFRAM, J. Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against COVID-19. Nature Nanotechonology, 23 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1038/s41565-020-0674-9.

5. LI, Y.; XIE, Z.; LIN, W. et al. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv, 19 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1101/2020.03.19.20038984.

6. CAO, B.; WANG, Y. WEN, D. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England Journal of Medicine, 18 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282.

7. GIUDICESSI, J. R. NOSEWORTHY, P. A.; FRIEDMAN, P. A. et al. Urgent Guidance for Navigating and Circumventing the QTc Prolonging and Torsadogenic Potential of Possible Pharmacotherapies for COVID19. Mayo Clinic Proceedings, 25 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.03.024.

8. DE WIT, E.; FELDMANN, F.; CRONIN, J. et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 07 Fev. 2020. In press, https://doi.org/10.1073/pnas.1922083117.

9. MIDGLEY, C. M. et al. First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. medRxiv, 09 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1101/2020.03.09.20032896.

10. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. NIH clinical trial of remdesivir to treat COVID-19 begins. Study enrolling hospitalized adults with COVID-19 in Nebraska. Disponível em: <https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins>. Acesso em: 02 Abr. 2020.

11. GILEAD SCIENCES. Gilead Sciences Initiates Two Phase 3 Studies of Investigational Antiviral Remdesivir for the Treatment of COVID-19. Disponível em: <https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/2/gilead-sciences-initiates-two-phase-3-studies-of-investigational-antiviral-remdesivir-for-the-treatment-of-covid-19>. Acesso em: 04 abr. 2020.

12. CAI, Q.; YANG, M.; LIU, D. Withdrawn: Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering, 18 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007.

13. CHEN, C.; HUANG, J.; CHENG, Z. et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. medRxiv, 27 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432.

14. GORDON, D. E.; GWENDOLYN, M. J. BOUHADDOU, M. et al. A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing. bioRxiv, 22 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10. 1101/2020.03.22.002386.

15. LIU, C.; ZHOU, Q.; LI, Y. et al. Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Central Science, v. 6, p. 315-31, 2020. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00272.

16. SMITH, M. SMITH, J. C. Repurposing Therapeutics for COVID-19: Supercomputer-Based Docking to the SARS-CoV-2 Viral Spike Protein and Viral Spike Protein-Human ACE2 Interface. ChemRxiv, 27 Fev. 2020. In press, https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11871402.v3.

17. ROCHE. Roche initiates Phase III clinical trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 pneumonia. Disponível em: <https://www.roche.com/dam/jcr:f26cbbb1-999d-42d8-bbea-34f2cf25f4b9/en/19032020-mr-actemra-covid-19-trial-en.pdf>. Acesso em: 02 Abr. 2020.

18. REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. Regeneron and Sanofi Begin Global Kevzara^® (sarilumab) Clinical trial Program in Patients with Severe Covid-19. Disponível em: <https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-begin-global-kevzarar-sarilumab-clinical>. Acesso em: 02 Abr. 2020.

19. JONES, I. Expert reaction to a preprint (unpublished work) looking at meplazumab, a humanized anti-CD147 antibody, as add-on therapy in patients with COVID-19 pneumonia in China. Disponível em: <https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-a-preprint-unpublished-work-looking-at-meplazumab-a-humanized-anti-cd147-antibody-as-add-on-therapy-in-patients-with-covid-19-pneumonia-in-china/>. Acesso em: 02 Abr. 2020.

20. BIAN, H.; ZHENG, Z-H.; WEI, D. et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. medRxiv, 24 Mar. 2020. In press, https://doi.org/10.1101/2020.03.21.20040691.

21. REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. Regeneron Announces Important Advances in Novel Covid-19 Antibody Program. Disponível em: <https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-important-advances-novel-covid-19-antibody>. Acesso em: 02 Abr. 2020.

22. U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. Investigational COVID-19 Convalescent Plasma - Emergency INDs. Disponível em: <https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/investigational-covid-19-convalescent-plasma-emergency-inds>. Acesso em: 02 Abr. 2020.